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ITP患者艾曲泊帕减停药的临床管理实践

0 常规治疗 | 2021年6月19日

 

医脉通:艾曲泊帕在中国已经上市将近3年,但多用于既往治疗不佳的慢性ITP患者。那么,艾曲泊帕更早期使用是否可行呢?


杨仁池教授:

肯定是可以的,我们任何一个药物治疗,不仅仅是艾曲泊帕,我们用在新诊断的或者说是持续性的ITP患者,肯定比慢性的或者是那些所谓难治性ITP患者,它的缓解率要高很多,这是一个共性的。过去坚持一线或初始治疗使用激素或者丙种球蛋白,是因为在TPO受体激动剂上市之前,没有其他更好的、更快速有效的、更安全的药物。就目前而言,我个人仍然认为不管叫一线或者说是初始治疗都是激素,但是以艾曲泊帕为代表的TPO受体激动剂应尽快开始使用,同时尽早停用激素,来减少激素长期使用相关的副作用。


近期一项前瞻性、多中心II期ESTIT研究1,纳入52例未接受其他任何二线治疗药物的新诊断或持续性ITP患者,接受艾曲泊帕二线治疗24周。可看到相较于欧美慢性ITP患者,所需药物剂量更低,在24周时患者中位剂量仅为37mg/d。38%的应答者在减停药后24周仍能维持持续应答。ESTIT研究结果也提示了早期使用艾曲泊帕治疗的获益。


医脉通:既往对使用艾曲泊帕停药后持续应答(SROT)的报道情况如何?为什么艾曲泊帕能诱导SROT?


杨仁池教授:

在过去的治疗中,通常都是由糖皮质激素或者其他的一些广谱的免疫抑制剂,诱导一部分ITP患者获得持续应答,主要是指停药以后能够维持血小板在相对安全水平在半年或者更长的时间。那么我们艾曲泊帕上市以后,不管是国外的研究,还是国内我自己牵头负责的研究,包括我们真实世界的研究2,也都证明了30%左右患者可以获得一个持续应答。


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机制上来讲,一方面,艾曲泊帕迅速增加血小板数量从而激活一系列免疫调节机制诱导抗原耐受。另一方面艾曲泊帕本身也具有免疫调节作用3,经过相当长的一段时间使用后,可直接或通过升高TGF-β水平使Treg活性增加, 降低APRIL水平促进B细胞成熟,和通过调节单核细胞FcγR平衡,纠正ITP患者巨噬细胞吞噬能力。这均为艾曲泊帕诱导ITP患者停药后持续应答的潜在免疫调节机制。


医脉通:您认为什么样的患者可考虑减停艾曲泊帕?实现停药后持续应答的预测因素有哪些呢?


杨仁池教授:

我个人认为目前为止,还没有指标能够准确预测艾曲泊帕停药以后是否能够持续应答,如果是不考虑治疗费用,建议患者长期使用艾曲泊帕。国际上超过十年的临床观察证明长期使用艾曲泊帕疗效持久可靠并且安全性良好4,艾曲泊帕长期使用没有既往临床医生关注的骨髓纤维化、血栓等问题,其他的副作用也比较轻微。


但是结合我们中国的实际情况,若因经济等限制想要减停艾曲泊帕,一般认为,应将血小板计稳定在50-100×109/L以上至少3-6个月,再考虑减停。ESTIT研究中艾曲泊帕用药时长为24周,在24周治疗期(PT)结束后平均血小板计数≥30×109/L,较基线计数至少增加两倍、且无出血症状的患者可以逐渐减量并停药。应答者中38%可达到停药后持续应答。但值得注意的是,达到CR的患者中50%可在24周观察期结束后维持停药后持续应答,达到R未达CR的患者SROT率为25%,虽然两组间未达到统计学差异(P=0.1151),但达到CR患者的SROT率在数值上明显更高,提示新诊断/持续性ITP患者使用艾曲泊帕治疗反应达到CR以上可能存在更高的减停机会,对于临床有较强的指导意义。


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不同反应患者在24周观察期结束后维持停药后持续应答的情况


医脉通:如果患者希望尝试减停艾曲泊帕并维持持续应答,应该怎么做呢?


杨仁池教授:

如果患者有减停艾曲泊帕的需求,一定要在密切监测下进行可控的减停药,不可以患者自行减量或骤停,容易引起血小板计数的急剧波动。推荐的减停方法尚无定论,在设计艾曲泊帕临床试验时规定了对半减量,比如患者用药剂量是50毫克,两片,直接减为25毫克一片,但是在临床实践中发现患者如果是对半减量,血小板下降会比较快。国外学者探索出拉长用药间隔减频次不减剂量的方法5,比如现在是每天用50毫克,那么可以每周停一天,比如说礼拜三停一天,每周用六天,如果效果仍然很好,我们再每周停两天,但是这两天不要连续,比如星期三、星期六停,如果仍能维持,每周再多停一天,注意停药天数不要连续,这样就逐渐把用药间隔拉长,相应的每天的剂量也就减少了。


ESTIT研究中患者维持使用艾曲泊帕6个月,相对较快地在2个月内完全停用艾曲泊帕,采用的是先快后慢先降低剂量再拉长用药间隔的方式,可看到在此种方案下,仍有38%的应答者在24周观察期结束后维持停药后持续应答。研究结果也提示在减停过程中一定要定期监测出血症状及血小板计数,以确保维持在安全范围内,特别是在减量的初期。从曲线可看出,复发多出现在开始减停的2-3个月内,在此期间应密切随访,最长不超过1-2周;12周后曲线相对稳定,可逐渐拉长随访间隔。若患者减量艾曲泊帕后血小板降至安全水平以下应及时重启治疗。

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