过敏性紫癜的发病机制及糖皮质激素在治疗中的地位

过敏性紫癜(HSP)又称IgA血管炎，是儿童时期最常见的一种白细胞碎裂性小血管炎。尽管发病机制尚未完全阐明，但国内外研究认为HSP患者存在着体液免疫和细胞免疫的紊乱。HSP常为自限性疾病，约40%的患者在病发后4~6周进展为紫癜性肾炎（HSPN）。

临床上对于糖皮质激素(glucocorticoid,GC)治疗HSP的意见仍未统一。所以有必要就HSP的病因学、发病机制及GC在治疗中的地位进行分析。

1 发病机制

HSP病因学不确切，患儿发病前常有上呼吸道感染史，多数发生于链球菌、EB病毒感染之后，也见于寄生虫及肺炎支原体感染、肿瘤、某些药物和疫苗注射后。

HSP患者血清中可检测出IgA免疫复合物和多种炎症介质异常,例如IgA抗内皮细胞抗体滴度、IL-4、IL-10、TNF-a、IgE、IgA、补体C3、E-选择素和血栓调节蛋白等显著增高;CD3、CD4、CD8及NK细胞绝对值明显降低。现有的免疫学证据表明,IgAl沉积在HSP的病理机制中扮演着重要角色。

1.1 IgAl糖基化异常：已有研究证实:HSP患者外周血B细胞中β-l，3半乳糖基转移酶的活性降低，导致IgAl铰链区末端β1-半乳糖基缺失，使得IgAl的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)残基暴露成为新抗原，由此引发自身免疫反应。

由于IgAl缺乏半乳糖基，因此不能有效地与肝细胞的去唾液酸糖蛋白受体结合并被肝脏代谢和清除。从而GalNaC-IgAl复合物在血液循环中形成更大的IGA1免疫复合物。FcaRI即IgA在Fc段的特异性受体，能传递抑制信号给其后的单体血清IgA结合物。

细胞外域的裂解可能导致IgA/FcaRI复合物进入血液循环，放大了IgA免疫复合物的分子大小,最终使含有IgAl的免疫复合物广泛沉积于不同的组织脏器，刺激局部皮肤和肠道的肥大细胞增加IgE产生。

IgAl—旦沉积,便可激活补体系统的旁路途径进一步损伤内皮细胞，增加毛细血管通透性。当其沉积于肾小球系膜区时还可刺激系膜细胞、巨噬细胞、淋巴细胞增生并产生大量的炎症因子、趋化因子及促纤维化因子。

1.2 T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子表达异常:T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子(Tim)基因家族可通过调节T细胞功能参与多种自身免疫病及过敏性疾病的发病。例如,Tim-1可增强Th2细胞活性，Tim-2阻止Th2活化，Tim-3负性调节INF-7的分泌、促使细胞凋亡从而参与机体的免疫调节。

有研究等发现HSP患者中Tim-1的表达显著增高，Tim-1上调可触发B细胞和IgAl的分泌、增强Th2细胞的反应。

Tim-3可表达在Thl7细胞表面，与Galectin-9结合促进细胞凋亡并负性调节Thl7细胞反应,Tim-3的表达异常引起相应T细胞功能紊乱过多的免疫复合物难以被巨噬细胞清除，从而刺激部分血管活性物质释放，血管壁通透性增加、组织水肿，随之导致免疫复合物在血管壁或肾小球系膜上沉积、释放过敏毒素，中性粒细胞聚集、释放蛋白水解酶，血管内皮损伤激活了血小板、形成微血栓,更加重了局部组织的损伤。

1.3人TNF相关弱调亡诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK):TWEAK是TNF超家族中的一员，是一种多功能细胞因子，在免疫应答、维持细胞内稳态和组织修复中扮演重要角色。

TWEAK和其受体Fnl4(一种I型横跨膜蛋白，在内皮细胞上大量表达)在肾损伤时明显增高。TWEAK能诱导人皮肤微血管内皮细胞(HMEC-1)对趋化因子CCL5和CXCL8mRNA的表达并促进CCL5和CXCL8的排泄;上调内皮细胞表面E-选择素和细胞间黏附分子-l(ICAM-l)的表达,使更多的白细胞迁移到病灶。

Fn14升高后激活典型和非典型NF-IkB途径的促炎作用，促进HMEC。在HSP急性期，TWEAK水平与HSP的严重程度呈正相关，在恢复期又回归到正常水平，所以考虑TWEAK可能在血管内皮炎的反应中扮演重要角色。

1.4纤溶活动异常:有研究报道HSP患者血液呈高凝状态，可能与al-抗胰蛋白酶、纤维蛋白原1等的过度表达有关。纤溶酶原活化后释放纤维蛋白单体使血管内纤维蛋白沉积，内皮细胞损伤后激活的血小板可释放多种代谢产物，促进血栓形成，继而加重血管壁的炎症状况和损伤。

FⅩⅢ主要由肝细胞合成，在生理性止血、组织修复和痊愈中起着重要作用。通过FⅩⅢa诱导产生的交联纤维蛋白使血凝块不易被纤维蛋白酶溶解。各种原因所致凝血因子ⅩⅢ的减少或活性降低都可引起交联纤维蛋白减少或催化形成的纤维蛋白结构不稳定、易被纤维蛋白酶溶解。还有学者提出假说,FⅩⅢ活性减低可能与血管损伤后的过度消耗及中性粒细胞所释放的蛋白酶有关。FXI活性与HSP的临床严重程度、腹部和关节症状程度呈正相关，但不与肾脏症状相关。

1.5氧化应激:氧化应激是由于过多的过氧化合物和抗氧化防御不足而产生的组织损伤。晚期氧化蛋白产物，衍生自氧化修饰性蛋白，主要由人体的肝脏和脾脏清除代谢。

目前，晚期氧化蛋白产物被提出是检测蛋白质氧化应激损伤的重要指标之一，它代表氧化应激和炎症的严重程度，与患者的消化道及关节症状、白细胞和血小板计数呈正相关，与血糖、血钠呈负相关。

同时，研究显示HSP患者急性期的血清黄嘌呤氧化酶活性相比恢复期及健康人都有显著增强;另有研究发现HSP急性期时抗氧化酶一对氧磷酶1的定量分析明显增加，在恢复期时降低以上研究都提示氧化应激可能与HSP的发生发展有着重要联系。

1.6 幽门螺旋杆菌(HP)感染:HP是多种上消化道疾病的始作俑者，可能参与调节某些免疫病理过程。HP感染后可促进免疫复合物的形成和引发HSP,但没有确切证据证明HP是否引发全部HSP的病理进程。

研究表明HP感染可使血液氧自由基水平明显上升，损伤血管内皮细胞，黏膜层中T细胞和B细胞的免疫反应可产生大量的细胞因子和特异性抗体。

在胃黏膜细胞固有层可发现嗜中性粒细胞和单核细胞浸润，引起血管内皮的持续性炎症，经久不愈。抗HP抗体IgA、IgG在急性期较恢复期明显增高，与恢复组差异有统计学意义。

这都表明HP感染在HSP发病中是一个危险因素，特别在有严重腹部症状的患者之中，并且发现抗HP治疗有助于HSP的恢复，减少复发。

2 肾上腺皮质激素的治疗地位

在治疗上，最重要的目标是缓解急性症状、减少严重并发症和防止慢性肾损害。GC作为强大的抗炎抗休克药物对HSP的治疗饱受争议。许多研究都明确了GC对缓解腹部及关节症状的有效性,有研究在排除已有肾病的患者中给予泼尼松1mg.kg_1.d-1, 维持2周预防肾病发生,提示有效。

但也有学者分析得出GC不能阻止HSPN的出现和进展研究结果矛盾时必须考虑到：

①不同剂量的GC对免疫网络中信号的作用及机制不同，小剂量的研究结果不能说明大剂量也无效。一种药物有明确治疗作用而在发病初却毫无作用，这在逻辑上值得推敲。

②鉴于HSP发病机制的复杂性，GC在HSP条件下对肾脏的作用也未可知，GC抑制血管内皮细胞生成前列环素12的作用超过抑制血小板产生血栓烷A2的作用，I2/A2比值下降，血管紧张素n的敏感性增加、炎症介质生成释放增多，血小板聚集、血栓形成反而加重了肾损害气如果从医疗上拮抗这种情况是否会凸显GC的治疗作用或许值得研究。

③HSP临床表现多样、轻重差异大，为随机对照试验设定同一水平基线带来难度，使随机对照试验(RCT)结果的可靠性下降。

④还可能与患者肾脏受损程度和治疗方案的不同有关。发病年龄>6岁、严重腹部症状、始发的肾脏损害和持续性紫癜都为肾脏受损的高风险因素。

Ronkainen等提出泼尼松1mg?kg-1?d-1,应用2周，在随后的2周内逐渐减停可有效减少腹痛及关节痛。尽管这一方案被James等主编的第6版《儿童风湿学》引用，但本课题组认为临床表现较轻的患者没必要应用GC,而临床症状重的患者给予一定的GC迅速减轻症状是必要的。在有充分理由运用GC时，还应考虑到GC有加重肾脏损害的可能。

治疗方案应个体化，可联合抗凝、降血压和免疫抑制剂等多种治疗，以确保每个患儿得到最佳疗效的同时把其带来的不良反应降到最低。GC的早期应用价值，尤其是在肾脏损害的预防价值仍期待更科学的大样本研究做出更可靠的评价。

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